巴拿马运河示意图
其实在欧洲人抵达美洲之后不久，就发现了中美洲地峡非常狭窄，只要凿出运河就可以大大缩短大西洋和太平洋之间的航程距离。所以早在公元1534年，时任神圣罗马帝国皇帝兼西班牙国王的查理五世就曾下令勘察穿越美洲的通道。但因为顾虑一旦运河开通，西班牙人自己的贸易垄断地位就会被打破，所以这一想法很快又被搁置了。
直到公元19世纪，这种情况才又起了变化。公元1808年，西班牙美洲殖民地发生大大范围起义，西班牙的美洲的统治走向瓦解。在此大背景下，在公元1821年11月10日，当时属于西班牙新格拉纳达总督区的巴拿马地区也爆发起义，巴拿马地区在当月28日加入了美洲独立战争之后建立的大哥伦比亚共和国。
大哥伦比亚共和国
公元1831年，大哥伦比亚共和国解体，原本同属于新格拉纳达总督区的哥伦比亚和巴拿马则又建立了新格林纳达共和国。可以说一直到此时，巴拿马和哥伦比亚的命运始终是绑定在一起的，巴拿马当时只是新格林纳达共和国位于中美洲地峡区域的一个次级行政区而已。
新格林纳达共和国
但西班牙殖民统治瓦解之后，美洲新兴强权美国已经产生了利用中美洲地峡开凿运河，以获取商业利益的想法，巴拿马分离运动也很快得到了快速发展。公元1840年，巴拿马地方政府宣布脱离新格林纳达，建立了一个名为“地峡国”的政权。这个政权建立后立即得到了美国的承认。但此后其生存举步维艰，在1年零1个月之后，巴拿马在和平状态下取消独立，回归了新格林纳达共和国。
但不久之后，美国开始强势介入巴拿马。1846年，美国获得了在巴拿马地峡区域进行运输的权利，同时还使新格林纳达同意其在“必要时”在当地运用武力，镇压当地的分离主义行动。但这在事实上却使美国拥有了在当地驻军并采取一定限度军事行动的权力。在公元1884年阻止了美国的埃斯美拉达巡洋舰
公元1881年，一家法国公司在哥伦比亚（公元1863年，新格林纳达改名为哥伦比亚合众国）政府的授权下开始建设巴拿马运河。公元1885年，哥伦比亚其它地区发生叛乱，其在巴拿马的部分驻军被调去平叛。不久之后巴拿马当地的分离势力就发动了叛乱。而美国则很快以帮助哥伦比亚平叛的名义，派遣谢南多厄号等多艘战船在4月7日到10日期间进驻巴拿马首府巴拿马城周边水域。但在4月11日，哥伦比亚联邦援军也进入巴拿马。同时，当时在南美军事实力最强的智利也派出埃丝梅拉达号防护巡洋舰进驻巴拿马城周边水域，不惜一切代价阻止美国吞并巴拿马。而当时埃斯梅拉达号的实力远超美国的几艘战船，美国直接吞并巴拿马的企图破灭，被迫在4月下旬撤出巴拿马城。美国第一次控制巴拿马的企图被挫败。
但在此期间，巴拿马运河的开凿也因为各种原因被打断。而在公元1899年，哥伦比亚陷入了持续1130天的内战，其国力受到显著削弱。而美国则再次借机卷土重来，与哥伦比亚一名外交官员签署了将巴拿马运河修建完成，但允许美国人租用运河100年，并可无限次续期的协议。
现代巴拿马运河
11月18日，巴拿马政府与美国签署协议，以1000万美元的售价和25万美元的年度租金，将巴拿马运河区的独家永久所有权给予了美国。1914年巴拿马运河完全凿通之后，就一直处于美国的全面控制之下。而尽管建立巴拿马的政府是一个军政府，但在巴拿马建立之后却成为了全球不多的没有军队的国家，国防实力极其薄弱。而这也使美国在1968年和1989年两次入侵巴拿马的行动相对都进行地比较轻松。但因为巴拿马人反对美国掌握巴拿马运河的呼声越来越强烈，美国最终被迫在1999年12月将运河管理权交给了巴拿马政府，其对巴拿马运河的绝对控制至此才告一段落。
